Thalidomide, hợp chất trong y học ban đầu được sử dụng làm thuốc an thần và chống nôn cho đến khi phát hiện ra rằng nó gây ra dị tật nghiêm trọng cho thai nhi. Thalidomide được phát triển ở Tây Đức vào giữa những năm 1950 và được tìm thấy để gây buồn ngủ và ngủ. Thuốc dường như an toàn bất thường, ít tác dụng phụ và ít hoặc không có độc tính ngay cả khi dùng liều cao. Thử nghiệm thêm cho thấy thalidomide đặc biệt phù hợp để giảm buồn nôn và các triệu chứng khác liên quan đến ốm nghén ở phụ nữ mang thai. Tác dụng có thể có hại của thuốc đối với thai nhi của một số động vật có vú đã không được công nhận trong quá trình thử nghiệm.
Tác dụng gây quái thai
Thalidomide đã được tung ra thị trường để điều trị chứng ốm nghén ở hơn 40 quốc gia bắt đầu từ năm 1958. Nó đã sớm được phát hiện có tác dụng gây quái thai, tạo ra dị tật nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh có mẹ sử dụng thuốc trong thời kỳ đầu mang thai. Chúng bao gồm phocomelia (chân tay bịt kín, mà trong đó xương dài ở tay và chân không phát triển) và các dị tật khác như không có hoặc dị tật của tai ngoài, khiếm khuyết hợp nhất của mắt và không có lỗ thông thường của đường tiêu hóa. Thai nhi dễ bị ảnh hưởng bởi thuốc chỉ trong khoảng thời gian từ 27 đến 40 ngày sau khi thụ thai, nhưng dù sao thuốc cũng gây ra dị tật ở khoảng 5.000 đến 10.000 trẻ sơ sinh. Một khi những hiệu ứng này được biết đến, thalidomide đã được đưa ra thị trường vào năm 1961.62. Tại Hoa Kỳ, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chậm phê duyệt thalidomide, vì vậy nó không bao giờ được phân phối cho sử dụng lâm sàng ở đó.
Trong nhiều năm, cơ chế mà thalidomide gây ra dị tật bẩm sinh ở người vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Vào cuối những năm 1950, các bác sĩ và dược sĩ ít nghi ngờ rằng thalidomide có thể gây biến dạng ở thai nhi. Vấn đề cũng phức tạp bởi thực tế là thalidomide chỉ có hại trong thời gian cụ thể trong sự phát triển của thai nhi. Vào những năm 1990, các nhà khoa học đã phát hiện ra rằng thalidomide là chất ức chế mạnh sự hình thành mạch (sự hình thành mạch máu). Vào đầu những năm 2000, các nhà nghiên cứu điều tra tác động của thalidomide đối với sự phát triển của chi trong phôi gà đã chứng minh rằng sự ức chế sự hình thành mạch của thuốc đã góp phần gây ra dị tật chân tay trong quá trình phát triển của thai nhi. Họ cũng phát hiện ra rằng sự tiếp xúc của phôi với thalidomide dẫn đến sự ức chế tạm thời sự phát triển mạch máu trong một số mô của gà con đang phát triển nhưng gây ra sự mất mạch vĩnh viễn ở các mô khác. Việc phôi chết hay sống sót với khuyết tật chân tay phụ thuộc chủ yếu vào thời gian tiếp xúc với thuốc. Sự chọn lọc mô và thời gian quản lý thuốc bị nghi ngờ là yếu tố cơ bản dẫn đến sự biến đổi và mức độ dị tật quan sát thấy ở những người sinh ra với khiếm khuyết chân tay liên quan đến thalidomide vào cuối những năm 1950 và đầu những năm 1960.
Thalidomide liên kết với một protein được gọi là cereblon, thường hoạt động trong quá trình phát triển phôi. Mặc dù vai trò chính xác của cereblon đối với sự phát triển chưa được hiểu rõ, nhưng nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự gắn kết của nó với thalidomide dẫn đến sự bất thường trong phát triển vây và chi ở cá ngựa vằn và phôi gà, tương ứng. Không rõ liệu các hành động ức chế của thuốc đối với sự hình thành mạch và sự gắn kết của nó với cereblon có phối hợp với nhau trong việc tạo ra các khiếm khuyết chi.
